Проблемы увеличения продолжительности жизни и роль генетики в их решении

 

Клинические проявления деменции зависят от этиологии, течения, интенсивности расстройства, и преморбидных черт личности. Для этих заболеваний характерно наличие рядя общих черт: эндогенная природа заболевания, особая динамика развития: медленное, ползучее начало и прогредиентное течение от мягкой деменции к тотальному слабоумию; наличие той или иной степени выраженности неврологических нарушений; нередкий семейный характер заболевания; продуктивные проявления психоза играют вторичную роль. Наиболее яркими и постоянными в структуре синдрома деменции являются нарушения памяти14.

Подавляющее большинство деменций в виде нейродегенеративных заболеваний развиваются у пациентов пожилого возраста. Так, например, у пациентов в возрасте 70 – 75 лет распространенность этих заболеваний составляет около 5%, а в возрасте старше 80 лет достигает 15%. Данные современных клинических и экспериментальных исследований показывают, что основу большинства нейродегенеративных заболеваний определяют генетические факторы (болезнь или передается по наследству, или возникает в результате патологической прижизненной мутации соответствующих генов). Следует указать, что генетически обусловленные (так называемые «семейные» формы) нейродегенеративные заболевания могут встречаться и у пациентов молодого, среднего или даже детского возраста. Спорадические случаи нейродегенеративных заболеваний могут объясняться и приобретенной патологией, возникающей в результате инфекционного процесса, локализующегося в структурах ЦНС, сосудистых расстройств или метаболических нарушений. Эти же приобретенные факторы способны значительно осложнять и течение нейродегенеративных заболеваний, имеющих генетическое происхождение15.

К числу общих признаков нейродегенеративных заболеваний нужно отнести длительный латентный период в их развитии (от 6 до 8-10 лет), отсутствие действенных патогенетических методов лечения и абсолютно смертельный исход, при условии, что пациент не погибает от какого либо патологического процесса, в своем развитии опередившего течение конкретного нейродегенеративного заболевания.

Особое место в ряду болезней пожилого возраста принадлежит болезни Альцгеймера. Термин«болезнь Альцгеймера» употребляется для обозначения ослабоумливающего заболевания, возникающего в позднем возрасте вследствие атрофических изменений в коре головного мозга. Болезнь Альцгеймера представляет собой первичное нейродегенеративное заболевание, которое в настоящее время считается необратимым. Болезнь Альцгеймера не является вариантом нормального старения – подобные изменения не наблюдаются неизбежно у каждого старого человека. Социально-экономические потери от этой патологии поистине огромны – так, болезнь Альцгеймера в США по расходам из бюджета сегодня вышла уже на 3-е место среди всех болезней, величина эта составляет 155 млрд. долларов в год, а содержание одного больного обходится в 150 тыс. долларов в год.    Оказалось, что для человека, достигшего 65-летнего возраста риск заболеть болезнью Альцгеймера почти столь же высок, как риск перенести инфаркт миокарда16.

Согласно наиболее распространенной точке зрения, этиология деменций альцгеймеровского типа обусловлена сложной комбинацией генетических и средовых факторов. Существуют исследования, показывающие взаимосвязь нейродегенеративных заболеваний и митохондриальных болезней. Установлено также, что структурно-функциональные нарушения митохондрий являются одним из основных патогенетических звеньев, связующих нарушение структуры, функций белков и накопление их в нейронах с развитием дегенеративных нарушений в нервной ткани. К основным проявлениям митохондриальной дисфункции относят снижение синтеза АТФ, продукцию активных форм кислорода, активизацию механизмов программированной гибели клетки нервной ткани17.

Деменция с тельцами Леви – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание головного мозга, начинающееся в позднем возрасте и характеризующееся синдромом деменции в сочетании с симптомами паркинсонизма, яркими зрительными галлюцинациями и выраженными колебаниями ясности сознания.«Корковый вариант» болезни Леви длительное время рассматривался как типичная форма болезни Альцгеймера и, в целом, считался весьма редким заболеванием. Однако сейчас эта точка зрения пересмотрена. В результате ряда крупных посмертных аутопсических исследований, проведенных одновременно в нескольких странах Европы и Северной Америки, было установлено, что деменция с тельцами Леви является второй по частоте деменцией позднего возраста, уступающей по распространенности лишь деменции при болезни Альцгеймера18.

Болезнь Паркинсона – третья из триады деменций пожилого возраста, лидирующих по распространённости - считается наследственно обусловленной, и при ней обнаруживаются всё новые генетические «поломки». В то же время при паркинсонизме сходные проявления вызываются средовыми внешними факторами (инфекциями, сосудистой патологией,  интоксикацией марганцем, черепно-мозговыми травмами и опухолями).С полным основанием болезнь Паркинсона можно отнести к нервно-психической патологии, так как, помимо моторных нарушений, наблюдаются эмоциональные и когнитивные. Деменцию с тельцами Леви, когда на фоне паркинсонизма наблюдаются зрительные галлюцинации, тем более можно отнести к нервно-психической патологии, а болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви также нередко дифференцируются с трудом19.

 

 

 

2. Использование генетики для увеличения рождаемости

Известно, что бесплодие в семье является проблемой. По данным ВОЗ, 15% уровень бесплодия в стране является критической величиной и приобретает государственное значение, поскольку ведет к ухудшению демографических показателей в регионе. В наше время 17% семей в России страдают бесплодием и, к сожалению, пока тенденции к снижению этого показателя нет. Следует подчеркнуть, что меняется сама структура бесплодия. Если 20 лет назад мужское бесплодие составляло примерно 30%, то в настоящее время это уже почти 50%. Скорее всего, такая ситуация связана с неблагоприятным воздействием окружающей среды, стрессами, напряженным ритмом жизни. Мужчины оказались наиболее подвержены негативному влиянию всех этих факторов. Актуальность проблемы бесплодия особенно заметна в нашей стране на фоне демографического кризиса, когда показатели рождаемости ниже показателей смертности среди населения20.

Методами терапии бесплодия являются методы, осуществляемые при посредстве генетики, при которых отдельные или все этапы зачатия и раннего развития эмбрионов осуществляются вне  организма.

Вспомогательными репродуктивными технологиями являются21:

• Искусственная инсеминация
• Искусственное оплодотворение
• Культивирование эмбрионов in vitro
• Криоконсервация эмбрионов
• Преимплантационная генетическая диагностика
• Вспомогательный хетчинг.

Кроме лечения бесплодия следует отметить повышенный интерес к генетике человека и, в частности, к врожденным порокам развития (ВПР) продиктован практическими соображениями. Генетические  аномалии являются основной причиной смерти плода и новорожденного и предопределяют большинство болезней детей и взрослых. Во-вторых, бурное развитие генетики и молекулярной биологии, пренатальной и преимплантационной диагностики, методов вспомогательной репродукции открывает новые перспективы ранней диагностики врожденных заболеваний. Используя современные достижения науки, супруги могут не допустить рождения больного ребенка. Генетические заболевания и врожденные пороки развития встречаются примерно у 3-5% новорождённых, что составляет примерно 5 млн. детей в год. Из них 15% умирает при рождении, у остальных серьезно ухудшается качество жизни, или болезнь проявляется только в зрелые годы22.

Супружеские пары, имеющие генетические нарушения, требуют особого подхода в лечении, поскольку необходимо учитывать генетический риск и использовать доступные в настоящее время методы профилактики наследственной патологии.

Генетическое обследование включает медико-генетическое консультирование, молекулярно-генетические (анализ единичных генов) и цитогенетические (анализ хромосом) лабораторные исследования.

Таблица 2

Лабораторно-генетические исследования

Показания	Цитогенетические исследования	Молекулярно-генетические  исследования
Мужское бесплодие	Анализ кариотипа	AZF-анализ, CFTR-анализ
Женское бесплодие		CYP21-анализ, FMR-анализ
Невынашивание беременности		Анализ генетических факторов предрасположенности к тромбофилии

 

Следует особо отметить хромосомные болезни, которые  сопровождаются нарушением репродуктивной функции, и за редким исключением такие больные не оставляют потомства. Довольно часто числовые аномалии затрагивают половые хромосомы. Так, отсутствие одной из Х-хромосом у женщин приводит к синдрому Шерешевского-Тернера, а присутствие дополнительной Х-хромосомы у мужчин – к синдрому Клайнфельтера. Оба эти заболевания характеризуются бесплодием и различными отклонениями от нормального развития.

В настоящее время выявлено также несколько десятков моногенных  заболеваний, затрагивающих репродуктивные функции. Наиболее  известными из них являются адреногенитальный синдром, синдротестикулярной феминизации и другие наследственные заболевания,  обусловленные нарушением первичной половой дифференцировки.

Последними генетическими исследованиями установлена ведущая роль в

возникновении и развитии онкологических заболеваний половой сферы, в частности, канцерогенеза генетических нарушениям. Многие неблагоприятные факторы окружающей среды могут  оказывать воздействие на этот процесс, однако подобное влияние чаще всего опосредуется через накопление мутаций в генах. Около 1% генов человека связаны с канцерогенезом. Мутации в этих генах служат предпосылкой для развития неопластического процесса, и они часто обнаруживаются в опухолевых тканях больных и в многочисленных культивируемых раковых линиях клеток. Эти гены делятся на два класса, как по характеру своего действия, так и по типам кодируемых белков. Первый класс - это протоонкогены или доминантные онкогены. Их продукты, как правило, участвуют в позитивном контроле клеточного роста. Второй класс составляют супрессоры опухолей или рецессивные онкогены, называемые также антионкогенами. Кодируемые этими генами белки часто являются негативными регуляторами клеточного роста и в норме обладают противоопухолевым эффектом23.

Однако в большинстве своем онкологические заболевания носят спорадический характер. Не удается выявить индуцирующего влияния неблагоприятных внешних факторов, присутствия в семье других больных родственников или наследственной предрасположенности к заболеванию.

Но и в этих случаях можно с уверенностью утверждать, что процессу возникновения и развития опухоли предшествует накопление мутаций в онкогенах и генах супрессоров опухолей в тех соматических клетках и тканях, которые затем вовлекаются в процесс неоплазии. Все эти факты дают основание утверждать: рак – это болезнь генов.

Фундаментальным свойством опухолевых клеток является генетическая нестабильность, которая проявляется как на хромосомном уровне, так и на уровне отдельных генов и других генетических маркеров. В процессе эволюции были выработаны мощные механизмы, направленные на поддержание стабильности генетического материала при делении клеток. Одним из таких механизмов является репарация ДНК, то есть исправление дефектов, происходящих в процессе ее репликации. Второй механизм – арест продвижения клетки по циклу в ответ на повреждение ДНК. И третий – направление клетки к апоптозу при невозможности исправления дефекта.

 

 

 

 

Заключение

Проблема использования генетики для увеличения продолжительности жизни основана на исследованиях в области:

 сравнительной  генетики старения;

поиска эффективных биомаркеров старения;

выявления генетических механизмов действия замедляющих старение фармакологических препаратов и биодобавок;

анализа полиморфизмов генов долгожительства и возрастзависимых заболеваний у человека;

определения генных сетей, обусловливающих механизмы внешнесредового влияния на продолжительность жизни (энергетической ценности пищи, светового режима и др.).

По-видимому, наибольшего эффекта увеличения продолжительности жизни, возможно, будет добиться одновременной регуляцией (генетическими и фармакологическими методами) сразу нескольких генных сетей, контролирующих продолжительность жизни.

Изучение механизмов функционирования генов старения, проводимое на животных, помогает обосновать подходы к увеличению продолжительности жизни человека, а также сделать ее более качественной, лишенной возрастзависимых патологий.

Существует целый класс болезней, лечение которых обычными методами или малоэффективно или вообще невозможно. К таким заболеваниям, в частности относятся митохондриальные и нейродегенеративные заболевания.

Митохондрии — клеточные органеллы, отвечающие за выработку основной энергии для клетки. Митохондрии также содержат свои собственные гены (ДНК), и мутации в митохондриальной ДНК являются причиной целого ряда наследственных и приобретенных заболеваний, таких как рак, деменция, сахарный диабет, сопровождающийся глухотой; потеря зрения, а также тяжелые пороки и поражения сердца, мозга, мышц и печени. Поскольку ДНК митохондрий наследуются только по материнской линии, через яйцеклетку, то эти болезни передаются в основном от матери к детям.

Нейродегенеративные заболевания - большая группа разнородных заболеваний нервной системы, в основе которых лежит процесс прогрессирующей гибели нейронов, непосредственно не связанный с известными внешними или внутренними факторами (интоксикация, сосудистая недостаточность, инфекции или метаболические расстройства). К нейродегенеративным заболеваниям относятся такие тяжелые заболевания как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и другие.

В настоящее время не существует общепринятой точки зрения на причины возникновения, течение и способы лечения этих заболеваний. Многие нейродегенеративные заболевания имеют установленный наследственный характер; другие (представлены исключительно спорадическими случаями) могут быть приобретёнными (хотя и в этом случае нельзя исключить наличие скрытого генетического дефекта). Существуют исследования, связывающие нейродегенеративные заболевания с дефектами митохондиальной ДНК.